Трастузумаб-дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан (международное непатентованное наименование – trastuzumab deruxtecan, торговое наименование – Энхерту®) – это противоопухолевый препарат нового поколения, относящийся к классу антитело-лекарственных конъюгатов (ADC). Он объединяет в себе моноклональное антитело против HER2 (такое же, как в трастузумабе) и мощный цитотоксический агент (производное камптотецина – DXd), соединенные особым линкером. Благодаря этой конструкции препарат избирательно доставляет химиотерапию внутрь HER2-экспрессирующих опухолевых клеток, что позволяет добиваться высокой эффективности даже при низком уровне HER2.

Обычный трастузумаб (Герцептин) – это моноклональное антитело, которое только блокирует рецептор HER2, не убивая напрямую клетку. Трастузумаб дерукстекан, напротив, после связывания с HER2 проникает внутрь клетки, где высвобождает высокоактивный химиопрепарат, вызывающий гибель клетки. Это позволяет преодолевать резистентность к традиционной анти-HER2 терапии и расширяет терапевтическое окно на опухоли с низкой экспрессией HER2 (HER2-low, HER2-ultralow), которые ранее считались HER2-отрицательными.

ADC (antibody-drug conjugate) – это «умная бомба» в онкологии. Препарат состоит из трех частей:

• Антитело, которое находит опухолевую клетку по специфическому маркеру (HER2).
• Линкер – химическая «перемычка», которая стабильна в кровотоке, но разрушается внутри клетки.
• Цитотоксическая нагрузка – мощный химиопрепарат, который убивает клетку.

В случае Энхерту® линкер разработан так, что после разрушения высвобождается не одна, а несколько молекул токсина, которые могут также проникать в соседние клетки (эффект «свидетеля»), что особенно важно для гетерогенных опухолей.

На сегодняшний день трастузумаб дерукстекан одобрен для лечения:

• HER2-положительного рака молочной железы (метастатического и раннего – после неоадъювантной терапии при наличии остаточной опухоли).
• HER2-low и HER2-ultralow метастатического рака молочной железы (после одной линии химиотерапии).
• HER2-положительного метастатического рака желудка и гастроэзофагеального перехода.
• HER2-положительного немелкоклеточного рака легкого (вторая линия и далее).

В 2025–2026 годах появились данные о высокой эффективности при других HER2-экспрессирующих опухолях (колоректальный рак, рак эндометрия, рак мочевого пузыря), и во многих странах препарат получил «гистологически агностические» показания (для всех солидных опухолей с экспрессией HER2).

Раньше считалось, что HER2-отрицательные опухоли не чувствительны к анти-HER2 терапии. С появлением Энхерту® эта концепция была пересмотрена.

• HER2-low – это результаты иммуногистохимии (ИГХ) 1+ или ИГХ 2+ без амплификации гена (FISH-).
• HER2-ultralow – выделен в 2025 году: наличие неполного слабого окрашивания мембраны в ≤10% опухолевых клеток (ранее это считалось ИГХ 0).

Энхерту® показал клинически значимую эффективность в обеих этих категориях, что сделало его доступным для примерно 50–60% всех пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые ранее не рассматривались как кандидаты для таргетной HER2-терапии.

Необходимо проведение иммуногистохимического исследования (ИГХ) и, при необходимости, FISH. Ключевые группы:

• HER2-положительные (ИГХ 3+ или FISH+): показание для первой/второй линии.
• HER2-low (ИГХ 1+ или ИГХ 2+ FISH-): показание после одной линии химиотерапии.
• HER2-ultralow (окрашивание ≤10% клеток): с 2025–2026 годов также является показанием.

Важно: в отличие от старой классификации, сегодня даже пациенты с «нулевым» HER2 по старым критериям могут быть пересмотрены и отнесены к ultralow, что расширяет доступ к терапии.

После внутривенного введения трастузумаб дерукстекан связывается с HER2 на поверхности опухолевой клетки. Комплекс «антитело-рецептор» поглощается клеткой (эндоцитоз). Внутри лизосом происходит расщепление линкера, высвобождается производное камптотецина (DXd). DXd ингибирует топоизомеразу I, вызывая разрывы ДНК и гибель клетки. Благодаря высокой проницаемости DXd он выходит из погибшей клетки и убивает соседние опухолевые клетки, даже если они не экспрессируют HER2 (эффект «свидетеля»). Это объясняет высокую активность в гетерогенных опухолях.

Трастузумаб дерукстекан вводится только внутривенно капельно, один раз в 3 недели. Продолжительность инфузии – 30–90 минут. В отличие от подкожных форм других анти-HER2 препаратов, Энхерту® пока не имеет подкожной формы. Длительность лечения определяется эффективностью и переносимостью.

Препарат имеет специфический профиль токсичности, отличающийся от классических анти-HER2 препаратов и химиотерапии.

• Тошнота и рвота: возникают у большинства пациентов, часто в первые дни после введения. Требует обязательной премедикации (противорвотные препараты 2–3 поколения) и может сохраняться до 5–7 дней.
• Утомляемость: наблюдается у 40–60% пациентов.
• Нейтропения (снижение нейтрофилов): может быть выраженной (3–4 степень) и требует контроля анализа крови.
• Анемия и тромбоцитопения: встречаются реже.
• Алопеция (выпадение волос): обратима, но часто полная.
• Диарея: менее выражена, чем при двойной блокаде пертузумабом.
• Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ): наиболее серьезное нежелательное явление, требующее особого внимания (см. отдельный вопрос).
• Гепатотоксичность: повышение трансаминаз.

Интерстициальная болезнь легких (пневмонит) – это редкое, но потенциально жизнеугрожающее осложнение, характерное для всей группы ADC на основе производных камптотецина. Частота ИЗЛ любой степени составляет около 10–15%, тяжелая (3–4 степень) – 2–3%, летальные исходы – <1% при правильном мониторинге.

Клинические проявления: сухой кашель, одышка, лихорадка, гипоксия.

Обязательные меры:

• Проведение КТ грудной клетки перед началом лечения.
• Мониторинг симптомов перед каждым введением.
• При подозрении на ИЗЛ – немедленная отмена препарата и назначение кортикостероидов.

Согласно клиническим рекомендациям 2025–2026 гг., ранняя диагностика и управление этим осложнением позволяют сохранить высокую эффективность терапии при минимизации рисков.

В Российской Федерации трастузумаб дерукстекан входит в перечень высокозатратных нозологий и доступен по программе «14 высокозатратных нозологий» (ВЗН) для пациентов с метастатическим раком молочной железы (HER2-положительным и HER2-low) после предшествующей терапии. Также препарат может быть получен в рамках клинических исследований и через фонды помощи. С 2025 года в ряде регионов внедрены региональные программы льготного обеспечения для HER2-ultralow категории. Для получения бесплатной терапии необходимо наличие подтвержденного диагноза, результатов ИГХ/FISH и направления врачебной комиссии онкологического диспансера.

• Ранний HER2-положительный рак молочной железы:
  Неоадъювантная терапия: стандарт – двойная блокада (трастузумаб + пертузумаб) с химиотерапией.
  Адъювантная терапия: при наличии остаточной опухоли после неоадъювантной терапии – трастузумаб дерукстекан (исследование DESTINY-Breast05) показал преимущество над трастузумабом эмтанзином (Кадсила®).
• Метастатический HER2-положительный рак молочной железы:
  Первая линия: таксан + трастузумаб + пертузумаб.
  Вторая линия: трастузумаб дерукстекан – золотой стандарт (исследование DESTINY-Breast03).
• Метастатический HER2-low и HER2-ultralow рак молочной железы:
  После одной линии химиотерапии: трастузумаб дерукстекан – препарат выбора (исследование DESTINY-Breast04 и DESTINY-Breast06).
• HER2-положительный рак желудка:
  Вторая линия и далее: трастузумаб дерукстекан (исследование DESTINY-Gastric01/02).
• Другие солидные опухоли (немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак эндометрия и др.):
  При подтвержденной экспрессии HER2 (ИГХ 1+ и выше) – применение возможно в рамках регистрационных показаний или off-label после решения консилиума.

Исследования 2025–2026 годов (DESTINY-Breast07, DESTINY-Breast11, DESTINY-Gastric03, DESTINY-Lung04) активно изучают:

• Использование трастузумаба дерукстекана в первой линии метастатического HER2-положительного рака молочной железы (в комбинации с другими препаратами или в монорежиме).
• Применение у пациентов с HER2-low на более ранних этапах (после неоадъювантной терапии).
• Новые конъюгаты с другой нагрузкой для преодоления резистентности.
• Комбинации с иммунотерапией и ингибиторами PARP.

Также разрабатываются подкожные формы и режимы с удлиненным интервалом введения, которые могут повысить удобство терапии.

Трастузумаб дерукстекан уже сегодня изменил классификацию HER2-статуса и стал основой лечения для десятков тысяч пациентов, ранее считавшихся нечувствительными к анти-HER2 терапии.